药物分子设计——从入门到精通 - 中国高校教材图书网
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书名： |
药物分子设计——从入门到精通
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| ISBN： | 978-7-5628-3228-7 |
条码： | |
| 作者： |
［德］ Gisbert Schneider 唐赟译
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装订： | 平装 |
| 印次： | 1-1 |
开本： | 16开 |
| 定价： |
￥58.00
折扣价：￥52.20
折扣：0.90
节省了5.8元
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字数： |
323千字
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| 出版社： |
华东理工大学出版社 |
页数： |
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| 发行编号： | |
每包册数： |
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| 出版日期： |
2012-03-01 |
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| 内容简介： |
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该书是针对初次接触小分子设计的读者而写的入门级教材，目的是向读者介绍如何采用基于计算机的方法去设计和分析诸如药物、酶抑制剂、生物分子探针和标记物等小分子。 全书共分四个部分，首先介绍分子目标和设计目的，包括分子几何形状、化学性质、分子识别和动力学等；接下来两部分主要介绍虚拟合成和虚拟筛选；最后介绍化学空间的漫游。本书非常适合于功能分子设计的教学，也可用于自学。
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| 作者简介： |
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| 章节目录： |
目 录
第1章分子概念与设计目标1
11什么是分子1
12分子的简化表达2
13分子表面3
14分子形状6
15分子拓扑图形7
16分子性质和图形不变量10
17类药性概念12
18骨架、连接子和侧链14
19子结构相似性和“优势结构”17
110分子的字符串表达21
111从字符串入手构建分子23
112从元素符号到原子类型25
113进入第三维：自动构象生成26
114生物活性构象29
参考文献30
第2章受体配体相互作用32
21蛋白配体相互作用的热力学32
22熵的贡献34
23从理论到实验：Ki和IC50值41
24QSAR：定量评估结构活性关系42
241FreeWilson分析44
242Hansch模型45
2433DQSAR46
25受体配体相互作用类型48
26生物效应团的概念52
27潜在药效点56
28用相关矢量构建药效团模型59
29“硬球”和“模糊”药效团模型61
210自动配体对接和打分的教训：什么可行及什么不可行66
211像手套一样适合：另类的配体结合模式及诱导契合效应69
参考文献75
第3章产生设计79
31为什么需要计算机辅助分子设计79
32药物靶标的数目有限81
33配体结合位点87
34基于配体的化合物库设计94
35相似化合物未必以相似的方式与靶标结合97
36同一配体可有多个结合模式98
37GPCR是一类具有挑战性的靶标家族100
38天然产物是灵感之源102
39过渡态类似物是强效酶抑制剂104
310新靶标有时需要新的配体设计理念108
311从头设计概念109
312从头设计中的主要和次要限制110
参考文献127
第4章虚拟筛选131
41药物发现流程132
42高通量筛选（HTS）为何能成功132
43从命中化合物到先导化合物134
44设计过程的合理化136
45从高多样性到低多样性138
46多样性难以定量化141
47从负设计到正设计142
48注意频繁命中的分子145
49形状匹配——粗略的过滤步骤147
410终极目标：骨架跃迁 150
411集中库的化学多样性评价150
412虚拟筛选得到新骨架化合物的成功实例151
413案例分析158
4131Kv15离子通道调节剂的设计158
4132从天然产物衍生的组合库虚拟筛选发现新型5脂氧酶
抑制剂162
4133大麻素受体CB1配体骨架的从头设计164
参考文献167
第5章其他设计要求和机器学习方法171
51物理化学和药物动力学171
52五倍律174
53药物动力学174
54吸收176
55分布178
56代谢179
57消除182
58毒性182
59前药和生物电子等排体185
510机器学习方法用于先导物发现和优化187
511一个重要的步骤：数据缩放204
512机器学习方法用于化合物库设计205
513药效团路线图210
514案例分析213
5141代谢型谷氨酸受体mGluR变构调节剂的交叉活性预测213
5142多巴胺D3受体拮抗剂和血管紧张素转化酶ACE抑制剂215
5143用于组合优化的人工蚂蚁系统219
参考文献223
附录专业词汇中英文对照227
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| 精彩片段： |
第1章分子概念与设计目标
计算机辅助分子设计（ComputerAided Molecular Design，CAMD）的最终目标是为了设计具有预期性质的新物质，在药物设计中是指设计出具有特定生物活性的药物分子。特定生物活性是指所设计分子能选择性地与某单一靶标结合,或者能同时对多个靶标进行预期的活性调节作用。这样设计出来的新化合物，一般需要具有合适的物理化学性质，以及体内吸收、分布、代谢、排泄性质和毒性（Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion and Toxicity,即ADMET）等。从零开始产生新分子的设计过程叫做“从头设计（De Novo Design）”。
要想在分子设计时取得成功，首先必须熟练掌握各种可能的设计方法和策略。因此，本书将围绕真实分子设计过程中所要碰到的重要概念，逐一进行阐述，并辅以一些典型的设计实例。本章主要向读者介绍分子设计过程中所要遇到的基本概念，以便读者明白要设计的东西到底是什么，具有什么样的特性；第2章则进一步阐明药物分子（配体，Ligand）与生物靶标（受体，Receptor）之间进行相互作用的基本原理。
11什么是分子
不论选择什么样的设计方法和策略，首先都必须对指导受体配体相互作用过程的分子结构活性关系（StructureActivity Relationship，SAR）有深刻的理解。这就要求对分子的结构及其物理化学性质进行充分表征，使得能够从中找到产生某一特定化学性质或者药理学行为的分子特征。在理想情况下，我们需要理解某一特定分子在不同环境中，随着时间变化所产生的各种不同的分子作用，这能够通过分子动力学予以解决。
原则上来说，分子动力学的物理处理可以通过求解薛定谔方程［式（11）］来实现。
H＾Ψ=EΨ(11)
式中,H＾为哈密尔顿算符，该算符定义了需要对一个分子体系中电子波函数Ψ（psi）集合进行的操作;E为体系的势能；Ψ2为电子云密度,每个Ψ及其相应的能量都对应于单个电子。它们被称为“单电子轨道”，用1s、2s、2p等表示。
薛定谔方程为从头（ab initio）量子化学（Quantum Chemistry，QC）和量子力学（Quantum Mechanics，QM）计算提供了理论基础。术语“从头”的意思是无需经验值，而只使用可靠的物理和数学知识来求解。量子力学计算代表了计算分子体系能量的最准确的方法，可以评估分子的构象稳定性、化学反应性等。但问题是，对于比H+2更复杂的分子，其薛定谔方程的精确求解几乎不可能实现，因此对于比H+2复杂的分子一般需要采用近似方法。例如，BornOppenheimer近似将原子核视为静止不动，而只考虑核外电子的运动。进一步的近似方法则是HartreeFock方法，该方法对分子体系中的每一个电子分别进行薛定谔方程求解，从而获得单个电子的波函数（即轨道）。最后，半经验近似方法导致了Hückel分子轨道理论。分子轨道（Molecular Orbital，MO）方法可以获得许多重要的分子性质，例如原子的出现的部分电荷和静电势能，这些性质可以用来描述分子分子间的相互作用。
量子力学方法非常精确但也很耗时，这就意味着对于超过约100个原子的“大体系”，它需要耗费大量的计算机时来计算体系势能。然而，“杂合势能”，也就是将体系的不同部分按不同的精度来处理的各种方法相结合，则可以对较大分子进行量子力学计算。
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